DNA型PROTAC在TKI耐药肺癌模型中降解CENPB
- CENPB是着丝粒处的序列特异性DNA结合蛋白,在侵袭性癌症中过表达,但目前没有直接抑制剂。
- CENPB OligoTAC将CENPB结合的寡脱氧核苷酸与E3连接酶配体相连,诱导CENPB泛素化及蛋白酶体降解,破坏着丝粒并引发凋亡。
- 它对耐受第一、二、三代TKI的NSCLC模型有效,对正常细胞毒性小,血清稳定性良好,体内药代和耐受性也较好。
💡 要点
直接把蛋白自身的DNA识别序列当作弹头,就不再需要小分子口袋,对转录因子类靶点很有吸引力。我最想追问的是小鼠以外的递送、寡核苷酸的生产成本,以及CENPB在各处都有表达,肿瘤选择性能否真正成立。
Centromere-Targeting Chimeras for Combating Cancer Drug Resistance ↗