综述:结构导向设计如何终于做出FGFR3选择性抑制剂
- 第二代泛FGFR抑制剂验证了概念,但抑制FGFR1、FGFR2和FGFR4带来的毒性限制了其应用。
- 尽管家族内结构高度同源,结构导向的工作已催生首批进入临床评估的FGFR3选择性抑制剂。
- 该综述涵盖生物学依据、实现选择性的设计策略,以及膀胱癌和软骨发育不全等新兴适应症。
💡 要点
在高度保守的激酶家族内实现亚型选择性,是检验结构药物设计能走多远的好例子,FGFR3如今已有临床阶段的答案。软骨发育不全这一方向尤其值得关注:慢性、接近儿科的适应症对耐受性的要求远高于肿瘤,选择性的价值恰在于此。