可入脑EP2拮抗剂在雌雄小鼠永久性脑缺血模型中缩小梗死灶
- 三种新型选择性拮抗剂（CJ-18、CJ-19、CJ-21）抑制Gαs偶联的EP2受体，该受体在缺血性脑损伤中调节神经炎症。
- 小鼠全身给药后，血浆半衰期和脑穿透性均表现良好。
- 在更接近多数大血管闭塞的永久性MCAO模型中，梗死灶在雌雄小鼠中均呈剂量依赖性缩小，感觉运动功能改善且肌力不受影响。
- 神经元死亡、促炎细胞因子和反应性胶质增生也随之减少。
💡 要点
永久性MCAO作为模型选择是合理的，但结论取决于给药时间窗：若是在闭塞当时或稍后给药、且用的是年轻健康小鼠，那么梗死灶缩小的结果，很难说明数小时后才就诊、年老且合并基础病的患者会如何。脑穿透性令人鼓舞，但选定先导化合物之前，我想先看到脑内游离药物浓度相对于EP2活性的情况，以及针对前列腺素信号相关副作用的安全窗口。