分子动力学指导设计选择性FGFR1不可逆抑制剂
- 分子动力学模拟发现，FGFR1的P环构象不同于其他FGFR亚型，为实现亚型选择性提供了依据。
- 通过限制连接子的构象自由度进行优化，获得了高活性、高选择性的共价FGFR1抑制剂化合物24。
- 模拟显示其弹头与P环半胱氨酸的空间位置有利于成键，形成共价加合物后仍保持与铰链区的作用，并与FGFR1特有构象相匹配。
- 化合物24在细胞以及CDX和PDX模型中均能抑制FGFR1依赖性肿瘤的生长。
💡 要点
FGFR1的P环半胱氨酸形状与众不同，针对它可以获得可逆铰链结合剂很难给出的亚型选择性。让我犹豫的是，结论有多少建立在模拟之上：选择性是否在全激酶组范围内实测过，弹头反应性是否调得足够温和、不致脱靶？连接子刚性化则是可以带回自己项目里的实用经验。