DNA编码库筛得可口服、可入脑的CHI3L1调节剂，面向阿尔茨海默病
- 通过超大规模DNA编码化合物库筛选得到DELC2，这是一种可入脑的化合物；生物物理与晶体学研究显示，它结合CHI3L1的聚糖识别凹槽，并干扰其与RAGE的相互作用。
- 在胶质细胞培养中，它减弱炎症信号，降低反应性小胶质细胞标志物，恢复对β淀粉样蛋白的摄取；CHI3L1清除与回补实验也支持其靶点特异性。
- 在5xFAD小鼠中口服给药，游离药物在脑内持续暴露，认知改善，β淀粉样蛋白减少，胶质细胞的炎症程序也趋于平静。
💡 要点
口服给药后游离药物在脑内持续暴露，是这项研究里我最先愿意相信的部分，因为认知改善可以对照真实的靶点占据来解读，而不是靠假设。仍待回答的是：是否有人类遗传学证据支持阻断CHI3L1–RAGE轴有益，体内获益是否与CHI3L1本身的结合相关联。淀粉样病变快速进展的小鼠本就是较宽容的模型，而且这只是未经同行评审的预印本。