Cas9切口酶缩短CAG重复，改善亨廷顿病小鼠表型
- 靶向CAG/CTG重复的Cas9切口酶可诱导重复序列收缩，意在针对决定亨廷顿病等疾病严重程度的重复长度。
- 在亨廷顿病和1型强直性肌营养不良患者来源的神经元与星形胶质细胞中有效，优先作用于扩增等位基因，未检出脱靶突变。
- 经AAV注入R6/1小鼠纹状体后，重复序列缩短，包涵体减少，基因表达与运动能力改善；获益超出单纯收缩所能预期，提示存在非细胞自主效应。
💡 要点
获益超出收缩所能预期，是这项研究里最有意思、也最不牢靠的一点。在R6/1这类进展迅速的片段转基因模型里，切口酶或AAV表达本身的效应同样可以解释它。催化失活对照和全长敲入模型的验证要先到位，切口相关毒性的长期数据以及纹状体以外的分布情况也不能缺。