Cas9ニッカーゼがCAG反復を短縮、ハンチントン病マウスの症状を改善
- CAG/CTG反復を狙うCas9ニッカーゼで反復を縮め、ハンチントン病などの重症度を左右する反復長に働きかける戦略。
- ハンチントン病と1型筋強直性ジストロフィー患者由来のニューロンとアストロサイトで有効で、伸長アレルを優先的に狙い、オフターゲット変異は検出されなかった。
- R6/1マウスの線条体にAAVで導入すると、反復が短縮し、封入体が減って遺伝子発現と運動機能が改善した。改善は短縮だけで予想される以上で、非細胞自律的な作用が示唆される。
💡 ポイント
短縮から予想される以上の改善は面白いが、いちばん確かめにくい部分でもある。R6/1のように進行の速い断片トランスジェニックモデルでは、ニッカーゼやAAVの発現自体の影響でも説明がつきかねない。触媒不活性型のコントロールと全長ノックインでの検証が先に必要で、ニック関連毒性の長期データや線条体外への広がりも押さえておきたい。