卡斯达替凡替代合成路线:铜催化环丙烷立体专一性开环
- 由手性二醇制备对映体富集的2-芳基环丙烷二酯,作为HIF-2α抑制剂卡斯达替凡形式合成的起点。
- 关键新步骤是官能化芳基格氏试剂在铜(I)催化下的立体专一性开环,构建了难以获得的立体中心。
- 后期傅-克环化形成四氢萘环,得到现有生产路线所用的二酮中间体,为降低成本的供应提供了另一种选择。
💡 要点
从廉价手性二醇出发,用Cu/格氏试剂对手性环丙烷立体专一开环来构建芳基手性中心,手性传递干净利落,换用不同芳基格氏试剂也可望用于类似物合成。直接汇入现有路线的二酮中间体是聪明之处,下游工序无需重新验证。不过带官能团的格氏试剂和后期Friedel–Crafts关环,必须经过放大验证,成本优势才站得住。