基于丙基酰肼锌结合基团的无细胞毒性HDAC3选择性降解剂
- 以HDAC3偏好性抑制剂FL-007为起点，采用丙基酰肼锌结合基团并考察两种连接子出口位点，设计了I类HDAC降解剂。
- 所得化合物对HDAC1、HDAC2和HDAC3有不同程度的抑制，但能选择性降低HDAC3水平，免疫印迹和HiBiT/LgBiT实验在多种细胞系中均予证实。
- 它们对癌细胞和正常细胞均无细胞毒性；HDAC3降解使耐药细胞对顺铂的敏感性略有提高，但弱于具细胞毒性的抑制剂，并与组蛋白H3乙酰化及p21表达升高相关。
💡 要点
这里降解与抑制是脱钩的:化合物仍抑制HDAC1/2,却只降解HDAC3,说明决定同工型选择性的是连接子出口位点而非ZBG,这对三元复合物设计很有参考价值。但无细胞毒性、顺铂增敏又弱,提示仅丢失HDAC3的支架功能表型偏温和。要确认降解剂的优势,我想先看到催化失活突变体的回补实验。