2-氨基嘧啶-5-甲酰胺类化合物获得高PLK1选择性且口服暴露良好的Wee1抑制剂
- Wee1参与DNA损伤应答和细胞周期检查点，抑制它会解除细胞周期阻滞，促使有丝分裂灾难发生。
- 新的2-氨基嘧啶-5-甲酰胺系列产生了先导化合物WC-27，它强效抑制Wee1而避开PLK1，有望减少脱靶效应和骨髓抑制。
- 在NCI-H1299细胞中，该化合物显示出足够的抗增殖活性、S期阻滞和剂量依赖性的细胞凋亡。
- 在大鼠中药代动力学良好，口服生物利用度高，药物相互作用风险低，也未见明显的急性毒性。
💡 要点 基于摘要的观点
这里值得追求的是PLK1选择性。Wee1和PLK1都参与有丝分裂调控，抑制剂若同时作用于两者，细胞周期读数就会混淆。不过摘要未给出结合模式，选择性究竟源于甲酰胺还是氨基嘧啶铰链结合部分，尚无从判断。微粒体稳定性仅属中等却仍有口服暴露，说明该母核较易优化。它能否与adavosertib类化学型一较高下，还要等SAR数据来回答。