2-アミノピリミジン-5-カルボキサミド系からPLK1に高選択的で経口曝露に優れるWee1阻害剤
- Wee1はDNA損傷応答と細胞周期チェックポイントを支えており、阻害すると細胞周期停止が解除され、分裂期崩壊が促される。
- 新規の2-アミノピリミジン-5-カルボキサミド系列からリードWC-27が得られ、PLK1を避けつつWee1を強力に阻害する。オフターゲット作用や骨髄抑制を抑えられる可能性がある。
- NCI-H1299細胞では、十分な抗増殖活性、S期停止、用量依存的なアポトーシスが認められた。
- ラットでは経口バイオアベイラビリティが高く薬物動態は良好で、薬物相互作用リスクも低く、急性毒性は明らかでなかった。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ここで追うべきはPLK1選択性だろう。Wee1とPLK1はどちらも分裂期の制御に関わり、両方を阻害すると細胞周期の読み出しが濁ってしまう。一方、抄録には結合モードの記載がなく、選択性がカルボキサミドとアミノピリミジンのヒンジ結合部のどちらに由来するかは判断できない。ミクロソーム安定性が中程度でも経口曝露が得られる点は、扱いやすいコア骨格を示唆する。adavosertib型の化学型にどこまで迫れるかは、SAR表の公開待ちである。