cereblon分子胶降解剂的靶标正扩展至蛋白激酶
- 这篇综述梳理了基于cereblon(CRBN)的分子胶降解剂如何将蛋白激酶作为新底物招募,靶标范围已超出经典的IMiD底物。
- 结构研究显示,激酶可通过螺旋型G环、αC螺旋谷氨酸和复合物表面等多样的降解决定子被识别,这解释了其高选择性。
- 降解能同时消除激酶的催化与非催化功能,有望克服抑制剂耐药并增强联合治疗效果。
💡 要点 基于摘要的观点
胶诱导的降解决定子究竟是可按结构设计的模体,还是个别骨架的偶然现象,仍有待回答。配对的激酶抑制剂和三元复合物数据,有助于区分真正的降解与抑制剂带来的效应。值得做的后续工作,是梳理哪些配体改动能把出口矢量推向G环一侧,并检验这一思路能推广到多少种激酶。
Recent discoveries of CRBN-binding molecular glue degraders: Focus on protein kinases ↗