セレブロン分子接着剤、プロテインキナーゼへと標的を拡大
- セレブロン(CRBN)を利用した分子接着剤型分解誘導薬が、従来のIMiD標的を超えてプロテインキナーゼをネオ基質として動員する状況を概説したレビュー。
- 構造解析から、らせん型G-ループ、αCヘリックスのグルタミン酸、複合体表面など多様なデグロンを介してキナーゼが認識されることが示され、選択性の根拠となっている。
- 分解により触媒機能と非触媒機能の両方が失われるため、阻害薬への耐性を克服し、併用療法の効果を高める可能性がある。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
グルー誘導のデグロンが設計で狙える構造モチーフなのか、個々の骨格に固有の現象にすぎないのかは、まだ決着していない。対応するキナーゼ阻害薬と三者複合体のデータがあれば、真の分解と阻害薬由来の効果を切り分けやすい。次の課題は、どの配位子修飾で突出ベクトルがG-ループ側へ向くかを整理し、その考え方がどこまで一般化できるか確かめることだろう。
Recent discoveries of CRBN-binding molecular glue degraders: Focus on protein kinases ↗