基于恩替诺特的PROTAC在结直肠癌模型中优先降解HDAC3
- 研究者以HDAC抑制剂恩替诺特为基础,构建了分别招募VHL或CRBN E3连接酶的两个PROTAC系列。
- 每个系列的代表化合物均引起HDAC随时间下降,并偏好降解HDAC3,进而诱导结直肠癌模型细胞凋亡、活力降低。
- 研究在患者来源类器官和CAM模型中验证了抗肿瘤活性,并通过p21及干性标志物CD44、LGR5考察乙酰化对基因调控的影响。
💡 要点 基于摘要的观点
“优先降解HDAC3”也许部分源自恩替诺特弹头自身的同工型偏好,因此首先要看有没有不结合配体或无活性差向异构体对照,以及能否用HDAC3敲除、蛋白酶体或neddylation抑制区分降解与抑制。若再与其他HDAC3选择性PROTAC对比,就能看出选VHL还是CRBN是否影响同工型偏好。
HDAC3 degradation to uncover therapeutic vulnerability in colorectal cancer ↗