エンチノスタット由来PROTACが大腸がんモデルでHDAC3を優先的に分解
- HDAC阻害薬エンチノスタットを基に、VHLまたはCRBN E3リガーゼをリクルートする2系統のPROTACが設計された。
- 各系統の代表化合物は時間依存的にHDACを減少させ、特にHDAC3を優先的に分解し、大腸がんモデルでアポトーシスと生存率低下を引き起こした。
- 患者由来オルガノイドとCAMモデルで抗腫瘍活性を検証し、p21や幹細胞性マーカーCD44・LGR5でアセチル化による遺伝子制御も調べた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
HDAC3優先の分解は、エンチノスタット弾頭自身のアイソフォーム選択性を反映しているだけかもしれない。まず探すべきは、非結合型リガンドや不活性エピマーの対照と、HDAC3ノックアウトやプロテアソーム・ネディル化阻害による分解と阻害の切り分けだ。ほかのHDAC3選択的PROTACとの比較があれば、VHLかCRBNかの選択がアイソフォームの偏りを左右するかも見えてくる。
HDAC3 degradation to uncover therapeutic vulnerability in colorectal cancer ↗