VEGFR-2/BRD4双靶点单分子抑制剂在细胞中优于索拉非尼联合JQ-1
- 研究采用药效团杂合策略,将索拉非尼的芳基脲结构与BI-2536的四氢蝶啶酮母核融合,得到VEGFR-2/BRD4双靶点抑制剂。
- 该系列类似物中的先导化合物表现出广谱抗增殖活性,在细胞水平上优于索拉非尼与JQ-1的联合用药。
- 激酶谱分析显示其对VEGFR-2抑制最强,在异种移植模型中疗效超过两种单药。
💡 要点 基于摘要的观点
杂合思路很巧妙,不过BI-2536以PLK1抑制剂著称,做一次PLK1反筛,才能看出细胞活性有多少来自VEGFR-2和BRD4。体内方面,还应补充暴露量匹配的联用组,并以肿瘤内MYC下调作为BRD4靶点结合的证据。这些齐备之后,“优于联用”的说法才站得住。