VEGFR-2/BRD4デュアル阻害剤、細胞系でソラフェニブ+JQ-1併用を上回る
- ソラフェニブのアリールウレア骨格とBI-2536のテトラヒドロプテリジノン骨格を融合するファーマコフォア・ハイブリッド戦略により、VEGFR-2/BRD4デュアル阻害剤が設計された。
- 類縁体群のなかから選ばれたリード化合物は幅広い抗増殖活性を示し、細胞系ではソラフェニブとJQ-1の併用を上回った。
- キナーゼプロファイリングではVEGFR-2が最も強く阻害され、異種移植モデルでは各単剤を上回る効果を示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ハイブリッド設計は巧みだが、BI-2536はPLK1阻害剤として知られており、PLK1カウンタースクリーンがあれば、細胞での活性のどこまでがVEGFR-2とBRD4に由来するかが見えてくる。in vivoでは、曝露量を揃えた併用群と、BRD4の標的結合を示す腫瘍内MYC低下も確認したい。そこまで揃って初めて「併用に勝る」と言える。