晶体结构揭示替那拉本如何阻断RBP4与转甲状腺素蛋白结合并降低血浆RBP4
- 替那拉本是源自A1120的RBP4拮抗剂，曾有报道称可减缓Stargardt病的黄斑病变进展，但其作用机制此前未公开。
- 荧光光谱和晶体学研究表明，它与RBP4紧密结合，并竞争性取代结合口袋中的视黄醇。
- 结合后的RBP4因构象改变和空间位阻，无法再与转甲状腺素蛋白形成复合物。
- 小鼠单次给药即可显著降低血浆RBP4水平。
💡 要点 基于摘要的观点
相比结构本身,药效学读数更有分量。血浆RBP4下降是个干净的标志物,但目前只见于小鼠单次给药。下一步应考察重复给药下暴露量与RBP4抑制的关系,并确认视网膜的视黄醇供应是否同步下降。占据口袋的拮抗剂是否也会作用于其他脂质运载蛋白,同样尚无答案。
Structural and biochemical basis for retinol‐binding protein 4 antagonism by tinlarebant ↗