饱和且含手性的五元含硫杂环拓展了CaMKIIα Hub结构域配体的化学空间,并显示良好的细胞通透性
- 以噻唑类配体PTCA为基础,研究了与CaMKIIα Hub结构域(GHB的高亲和力位点)结合的相关五元含硫杂环。
- 通过提高饱和度并引入手性来丰富骨架多样性,同时保持良好的理化性质。
- 活性取决于硫原子的有无及其相对羧酸的位置,并表现出立体选择性识别。
- 两个中等纳摩尔亲和力的配体细胞通透性良好,且不是外排转运体底物。
💡 要点 基于摘要的观点
从平面芳香的PTCA转向饱和、手性的含硫杂环,这步走得漂亮:sp3比例上升且构效关系具立体特异性,说明是真正契合Hub口袋,而非非特异性的酸结合。需留意:含羧酸却有良好通透性,有些出人意料。下一步我会查对其他GHB位点蛋白的选择性、脑暴露量,并争取晶体结构来解释硫位置为何重要。