飽和・キラルな五員環含硫黄複素環でCaMKIIαハブドメイン向けリガンドの化学空間を拡張、良好な細胞膜透過性を確認
- チアゾール系リガンドPTCAを基に、GHBの高親和性結合部位であるCaMKIIαハブドメインに結合する関連五員環含硫黄複素環を検討した。
- 物性を損なわずに骨格を多様化するため、飽和度とキラリティを高めた化合物を導入した。
- 活性は硫黄原子の有無とカルボン酸に対する位置に依存し、立体選択的な認識も認められた。
- ナノモル中程度の親和性を示す2つのリガンドは細胞膜透過性が良好で、排出トランスポーターの基質にならなかった。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
平面的な芳香族PTCAから、飽和・キラルなS複素環へ踏み出したのは巧い一手だ。sp3性の増加と立体特異的なSARは、非特異的な酸結合ではなくハブポケットへの適合を示唆する。ただカルボン酸を持ちながら透過性が良好なのは意外で、確認したい。次は他のGHB結合部位タンパク質への選択性、脳内曝露、硫黄位置の意味を説明する結晶構造だ。