活细胞化学蛋白质组学发现可入脑、靶点占有持久的PIKfyve共价抑制剂
- 从活细胞化学蛋白质组学获得共价苗头化合物,并借助质谱、生化和体内实验,针对活性、选择性和脑暴露进行优化。
- 化合物DUN'058修饰远离活性位点、位于柔性环上的半胱氨酸,表明化学蛋白质组学可发现意想不到的可成药残基。
- 给药后TFEB相关的蛋白清除通路被激活;在小鼠中,即使化合物已从体循环清除,脑内靶点占有仍长时间维持。
💡 要点 基于摘要的观点
半胱氨酸位于远离ATP位点的柔性环上,选择性很可能来自残基的可及性而非铰链区结合,这和apilimod之类的可逆抑制剂完全是两套打法。需要补的是Cys突变为Ser的对照、脑相关剂量下的全蛋白质组结合谱,以及靶蛋白再合成速率:占有持久,意味着PIKfyve长期阻断带来的空泡化是必须实测的真实风险。
Chemoproteomics Discovery of a Central Nervous System-Penetrant Covalent Inhibitor of PIKfyve ↗