ライブセル・ケモプロテオミクスで得た、脳移行性で占有が持続するPIKfyve共有結合阻害剤
- 生細胞でのケモプロテオミクスで得た共有結合ヒットを、質量分析、生化学、in vivo各アッセイで活性・選択性・脳移行性の観点から最適化した。
- 化合物DUN'058は活性部位から離れた柔軟なループ上のシステインを修飾し、ケモプロテオミクスが想定外の標的残基を見いだせることを示した。
- 処理によりTFEB関連のタンパク質分解経路が活性化し、マウスでは全身から消失した後も脳内の標的占有が長く続いた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ATP結合部位から離れた柔軟ループ上のシステインを狙うなら、選択性はヒンジ結合ではなく残基の到達しやすさに由来する可能性が高く、アピリモド型の可逆阻害剤とは勝負の土俵が違う。必要なのはCys→Ser変異体のコントロール、脳移行を見込んだ用量でのプロテオーム全体の結合評価、そして再合成速度だ。占有が長く続くぶん、PIKfyveの慢性阻害(空胞化)は現実的なリスクとして検証すべきだろう。
Chemoproteomics Discovery of a Central Nervous System-Penetrant Covalent Inhibitor of PIKfyve ↗