依布硒啉类似物靶向铜绿假单胞菌多聚磷酸激酶,削弱其毒力
- 研究开发了依布硒啉衍生化合物,可同时抑制铜绿假单胞菌的PPK1和PPK2,扰乱细菌的多聚磷酸平衡。
- 主要类似物降低了胞内多聚磷酸水平,并重现ppk缺失株的表型:生物膜形成减弱、运动性下降,以及绿脓菌素和绿脓素产生减少。
- 在Galleria感染模型中,它们增强了美罗培南的效果,代表性化合物对哺乳动物细胞未显示可检测的毒性。
💡 要点 基于摘要的观点
依布硒啉是典型的高反应性Se–N亲电试剂,会对半胱氨酸做芳基硒化,所以PPK1/PPK2的双重抑制很可能源于共价硫醇结合,而非精细调控的结合模式。尚待回答的是GSH及无关Cys酶的反筛,以及用ppk缺失株证明表型和美罗培南协同确为靶点依赖。顺理成章的后续是调节苯并异硒唑酮的亲电性来换取选择性。