对称型萘黄酮降解剂清除CYP1B1,在结肠癌模型中增强抗PD-L1疗效
- 将两个α-萘黄酮类CYP1B1配体连接在PEG链两端,未结合活性位点的一端可作为疏水标签,诱导蛋白降解。
- 先导化合物可选择性降解CYP1B1而不影响CYP1A1,且无钩效应;机制涉及蛋白错误折叠、招募HSP70/HSP90及蛋白酶体清除。
- 低剂量下与抗PD-L1在结肠癌模型中产生协同作用;采用相同标签构建的CDK4/6降解剂提示该策略具有更广的适用性。
💡 要点 基于摘要的观点
对称设计很巧妙,但第二个配体会使分子量和亲脂性大致翻倍,因此在谈疗效之前,我更担心溶解度、渗透性和体内暴露。与VHL/CRBN类PROTAC相比,疏水标签通常只能实现部分清除。缺少的对照是等剂量的CYP1B1 PROTAC和母体抑制剂,用以区分降解作用与酶抑制作用。