対称型ナフトフラボン分解誘導剤がCYP1B1を除去、大腸がんモデルで抗PD-L1効果を増強
- α-ナフトフラボン系CYP1B1リガンドをPEGリンカーの両端に配置。活性部位に結合していない側が疎水性タグとして働き、分解を促す設計である。
- 主化合物はCYP1A1に対する選択性を保ってCYP1B1を分解し、フック効果は見られない。ミスフォールディング、HSP70/HSP90のリクルート、プロテアソーム分解が関与する。
- 低用量で大腸がんモデルにおいて抗PD-L1と相乗効果を示した。同じタグを用いたCDK4/6分解誘導剤も作製され、汎用性が示唆される。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
対称型という設計は巧みだが、2つ目のリガンドで分子量と脂溶性がほぼ倍になるため、効力の前に溶解性、膜透過性、in vivo曝露が気になる。疎水性タグは通常、VHL/CRBN型PROTACに比べて部分的な枯渇にとどまる。足りない対照は、同用量のCYP1B1 PROTACと親インヒビターで、分解による効果と酵素阻害による効果を切り分ける必要がある。