刚性化吡嗪-噁二唑骨架获得兼顾避开FGFR1与FGFR4的FGFR2选择性抑制剂
- 研究以已知的FGFR抑制剂骨架为起点,结合生物电子等排体替换与共晶结构解析,得到以FGFR2选择性为目标的吡嗪-噁二唑母核。
- 代表化合物10c对FGFR1具有一定选择性,对FGFR4的选择性则大得多,有望缓解泛FGFR抑制剂常见的高磷血症和腹泻等毒性。
- 在细胞中,该化合物抑制肿瘤细胞增殖并阻断FGFR2下游信号;在SNU-16胃癌异种移植模型中疗效明确,且未见明显体重下降。
💡 要点 基于摘要的观点
FGFR1与FGFR2的ATP口袋几乎一致,因此对FGFR1仅有的适度选择性窗口才是最该审视的数字。若没有全激酶组谱和细胞水平的选择性数据(如FGFR1依赖的细胞系),我不会称其为亚型选择性。刚性化是获得选择性的合理手段,但在兴奋之前,我想先看到对守门员突变(V565)的活性,以及与佩米替尼或福他替尼的直接对比。