剛直化したピラジン-オキサジアゾール骨格により、FGFR1/FGFR4を避けるFGFR2選択的阻害剤を創出
- 既知のFGFR阻害剤骨格を出発点に、バイオアイソスター置換と共結晶構造解析を組み合わせ、FGFR2選択性を狙ったピラジン-オキサジアゾール骨格を見いだした。
- 代表化合物10cはFGFR1に対して中程度、FGFR4に対しては大きな選択性を示し、汎FGFR阻害薬に伴う高リン血症や下痢といった副作用の軽減をめざしている。
- 細胞ではがん細胞の増殖を抑え、FGFR2下流シグナルを遮断した。SNU-16胃がん異種移植モデルでも、顕著な体重減少なく抗腫瘍効果を示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
FGFR1とFGFR2のATP結合ポケットはほぼ同一なので、FGFR1に対する控えめな選択性幅こそ精査すべき数字だ。キノーム全体のパネルや、FGFR1依存性細胞株などでの細胞レベルの選択性がなければ、アイソフォーム選択的とは呼べない。剛直化は選択性を得る手段として理にかなっているが、期待する前にゲートキーパー変異(V565)への活性と、ペミガチニブやフチバチニブとの直接比較を見たい。