螺环哌啶脲类化合物兼具MOR激动与TRPV1拮抗，镇痛同时减少单靶点副作用
- 研究者将TRPV1拮抗剂与芬太尼类MOR激动剂的核心药效团融合，设计了两个螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]脲系列，并系统考察了构效关系。
- 先导化合物8m同时具备较强的TRPV1拮抗和MOR激动活性，在福尔马林和辣椒素致痛模型中呈现剂量依赖的镇痛作用。
- 在小鼠中，它不会像TRPV1拮抗剂那样引起体温升高，重复给药时产生的耐受也明显少于吗啡。
- 分子对接与分子动力学模拟提示，其通过氢键、卤键和疏水作用稳定结合两个靶点。
💡 要点 基于摘要的观点
将芬太尼类MOR药效团与TRPV1拮抗剂骨架融合，容易得到分子量大、亲脂性高的化合物，因此我会尽早检查配体效率、中枢暴露和hERG。关于耐受和体温升高的结论，需要暴露量匹配的对照，以及MOR信号读出(G蛋白与arrestin偏向性)。下一步是评估对DOR/KOR的选择性。