点击化学微孔板合成加速CDK2抑制剂从先导到优化
- 在结构导向设计的基础上,于96孔板中通过铜催化点击化学、无需纯化,合成了约1800个三唑衍生物的库。
- 粗产物直接进入竞争性荧光偏振检测,经两轮筛选找出活性化合物。
- 先导化合物LL-K2in10在结合与酶学检测中均抑制CDK2,复合物晶体结构显示多重氢键,解释了构效关系。
- 在OVCAR3细胞中,该化合物表现出靶点结合迹象,并降低Rb磷酸化、减少细胞活力、改变细胞周期进程。
💡 要点 基于摘要的观点
直接筛选粗反应混合物虽然快,但残留的铜、未反应的叠氮或炔以及聚集体都可能伪造或掩盖结合信号,所以我首先会把排名靠前的命中物重新合成并纯化,确认活性能否重现。其次是选择性:ATP位点类骨架常常栽在CDK2与CDK1、CDK9的区分上,我想看激酶谱筛查,并与成熟的氨基吡唑或嘌呤类骨架直接对比。