F73:可克服RET G810溶剂前沿突变耐药的新一代抑制剂
- 已获批的选择性RET抑制剂在出现溶剂前沿G810C/R突变后疗效下降,因此作者以自身已报道的RET抑制剂为起点,开展了系统的构效关系优化。
- 所得化合物F73对V804M守门员突变及G810C/R突变仍保持强效,并能在多种耐药突变的Ba/F3细胞中抑制RET磷酸化及下游SHC信号。
- F73在CCDC6-RET及G810R细胞中剂量依赖地诱导凋亡和细胞周期阻滞,在G810R异种移植模型中的抗肿瘤效果优于塞尔帕替尼。
💡 要点 基于摘要的观点
守门员突变和溶剂前沿突变需要不同的应对思路:V804M是空间位阻问题,塞尔帕替尼已能绕开,而G810C/R会挤占铰链区出口处溶剂暴露侧链所在的位置。接下来我最想看全激酶组选择性,因为针对突变优化的化合物常常会重新带回KDR、FGFR等脱靶活性。另外还要确认G810与V804同时突变的复合突变背景下活性是否依然保持。