F73:RETのG810溶媒前線変異による耐性を克服する次世代阻害剤
- 承認済みの選択的RET阻害薬は溶媒前線のG810C/R変異が生じると効果が低下するため、著者らは自らの既報RET阻害剤を出発点に系統的な構造活性相関の最適化を行った。
- 得られたF73は、V804Mゲートキーパー変異およびG810C/R変異に対しても強力な活性を保ち、変異Ba/F3細胞でRETのリン酸化と下流のSHCシグナルを抑制した。
- CCDC6-RETおよびG810R発現細胞で用量依存的にアポトーシスと細胞周期停止を誘導し、G810R異種移植モデルではセルペルカチニブより高い抗腫瘍効果を示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ゲートキーパー変異と溶媒前線変異では攻め方が違う。V804Mは立体障害で、セルペルカチニブはすでに回避できているが、G810C/Rはヒンジ出口付近の溶媒露出部位を狭めてしまう。次に見たいのはキノーム全体での選択性だ。変異対応を狙った化合物はKDRやFGFRなどのオフターゲットが復活しがちである。G810とV804が同時に入った複合変異でも活性が保たれるかも確認したい。