首个口服GLI1 PROTAC瞄准结直肠癌
- 为应对对SMO抑制剂耐药的肿瘤，研究以Hedgehog通路中SMO下游的转录因子GLI1为靶点，设计了一系列招募CRBN的新型PROTAC降解剂。
- 先导化合物LRG20在HT-29结直肠癌细胞中优先降解GLI1和GLI2而非GLI3，通过泛素-蛋白酶体途径起效，且不降解典型的CRBN新底物。
- 该化合物抑制肿瘤细胞增殖，在体内具备口服暴露，并在HT-29异种移植模型中抑制肿瘤生长，未见明显毒性。
💡 要点 基于摘要的观点
没有成药口袋的转录因子，正是降解剂最典型的用武之地，而且不降解常见的CRBN新底物也让人放心。不过，GLI1/GLI2优于GLI3的选择性还需要全蛋白质组数据来支撑，也缺一个不能降解靶点的CRBN结合剂对照，才能排除只是通路层面的非特异效应。下一步我会先看SMO抑制剂耐药模型中的活性，再测三元复合物的协同性；毕竟大分子PROTAC能做到口服暴露，才是真正出人意料的地方。
Discovery of the first orally bioavailable GLI1 PROTAC for the treatment of colorectal cancer ↗