初の経口GLI1 PROTAC、大腸がんを標的に
- SMO阻害薬が効きにくい腫瘍に対処するため、Hedgehog経路でSMOの下流にある転写因子GLI1を標的とし、CRBNをリクルートする新規PROTACシリーズを設計した。
- 代表化合物LRG20は、HT-29大腸がん細胞でGLI3よりGLI1とGLI2を優先的に分解し、ユビキチン・プロテアソーム系を介して作用する。代表的なCRBNネオ基質は分解しない。
- 細胞増殖を抑え、in vivoで経口曝露が得られ、明らかな毒性なしにHT-29異種移植腫瘍の増殖を抑えた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ポケットのない転写因子は、分解薬が最も活きる標的の典型だ。典型的なCRBNネオ基質を分解しない点も安心材料になる。ただしGLI1/GLI2をGLI3より優先して分解するという主張には、プロテオーム全体での裏付けが要るし、分解しないCRBNバインダーの対照がなければ、効果が経路への非特異的な影響でないとは言い切れない。次に確認したいのはSMO阻害薬耐性モデルでの活性と三者複合体の協同性だ。大きなPROTACで経口曝露が得られたこと自体が最大の驚きである。
Discovery of the first orally bioavailable GLI1 PROTAC for the treatment of colorectal cancer ↗