BPTFのヒストンコード認識を手がかりに、ペプチド–低分子二価阻害剤を設計
- BPTFのPHD–ブロモドメインはH3K4me3とK14アセチル化の組合せを認識し、結晶構造で確認された。両者はシス配置を含め協調的に読み取られる。
- リガンド結合に伴う二つのリーダードメイン間の構造変化を、実験的に初めて示した。
- この知見から、両ドメインを阻害するペプチド–低分子コンジュゲートMJ-1を設計し、PHDフィンガーの標的化しにくさに対処した。
💡 ポイント
BPTFのブロモドメイン結合剤は多くが追ってきたが成果は限られ、難所はPHDフィンガーのほうだ。ペプチドから親和性を借りる二価設計は現実的な手だが、ペプチド・コンジュゲートは細胞膜透過性のあるリードには程遠い。どちらの半分が活性を担うのか、低分子だけで成立するのかを知りたい。