依据BPTF对组蛋白密码的识别,设计肽–小分子二价抑制剂
- BPTF的PHD–溴结构域协同识别H3K4me3与K14乙酰化,晶体结构予以证实,且可协同读取(包括顺式)。
- 首次获得实验证据表明配体可诱导两个读取结构域之间发生构象变化。
- 据此设计的肽–小分子偶联物MJ-1同时抑制两个结构域,缓解了PHD指结构域难以成药的问题。
💡 要点
BPTF溴结构域的结合剂很多人做过但收益有限,真正难的是PHD指。二价设计借用肽的亲和力是务实之举,但肽偶联物离可透膜的先导化合物还很远。我想知道活性主要来自哪一半,纯小分子版本能否成立。