生理活性化合物の画像スクリーニングで、BRAF阻害薬ダブラフェニブが脳海綿状血管腫モデルの血管病変に効く転用候補として浮上した
- CCM3欠損マウス内皮細胞を用いた約5,200種の生理活性化合物の画像ベーススクリーニングにより、承認済みBRAF阻害薬ダブラフェニブが、細胞間接着とバリア機能を回復させる化合物として選ばれた。
- 急性および慢性のCCMマウスモデルでは、投与により脳病変の負荷と漏出性が低下し、網膜血管の異常も是正された。
- ヒト脳内皮細胞では、本薬はERK5-KLF2/4シグナルとアクチンストレスファイバーに作用した。BRAF非依存的とされており、BRAFが主たる媒介因子ではないことを示す。
💡 ポイント
マウスCCM3欠損内皮での接着とバリアの画像読み出しは表現型フィルターとしては妥当だが、標的は未確定のままだ。BRAFが媒介因子でないなら、ダブラフェニブのERK5-KLF2/4への作用はオフターゲットの多標的作用かもしれず、標的が分からない限り安全域も評価できない。次に進む前に、有効用量での脳内皮への曝露量と標的同定の結果がほしい。病変縮小だけでは最適化の拠り所にならないからだ。