生物活性化合物影像筛选发现BRAF抑制剂达拉非尼可改善脑海绵状血管畸形模型中的血管病变
- 研究在CCM3缺陷的小鼠内皮细胞中对约5200种生物活性化合物进行基于图像的筛选，选出已获批的BRAF抑制剂达拉非尼，其可恢复细胞间连接和屏障功能。
- 在急性和慢性CCM小鼠模型中，给药降低了脑内病灶负荷和渗漏，并纠正了视网膜血管的异常。
- 在人脑内皮细胞中，该药作用于ERK5-KLF2/4信号通路和肌动蛋白应力纤维；其BRAF非依赖性表明BRAF并非关键介导因素。
💡 要点
在小鼠CCM3缺失内皮中以连接与屏障为读出的影像筛选，作为表型过滤器尚可，但靶点仍未确定：若BRAF并非介导因素，达拉非尼对ERK5-KLF2/4的作用可能只是脱靶的多靶点效应，而不知道靶点就无法评估安全窗口。继续推进之前，我会要求看到有效剂量下的脑内皮暴露量和靶点解析结果，因为仅凭病灶缩小，无从确定优化方向。