接着分子NEGR1がmGlu5シグナルとPAMの神経保護作用を左右する
- 質量分析と共免疫沈降で、NEGR1がmGlu5の結合パートナーと同定された。mGlu5の正のアロステリックモジュレーター(PAM)はバイアスアゴニストとして働き、神経細胞の生存を促す。
- NEGR1をノックダウンした初代神経細胞では、この相互作用がmGlu5のシナプス局在とHomerとの共役に必要だった。
- NEGR1が失われるとERK1/2の活性化が弱まり、ARC/Arg3.1とBDNFの発現も低下した。PAM VU0409551の神経保護におけるNEGR1の役割は、アポトーシスと神経突起変性を指標に検討された。
💡 ポイント
このPAMの神経保護は、本当にNEGR1を要するのか。最初に走らせるべき実験はそこだ。足場分子に依存する機序なら、薬効はニューロンの種類や脳領域、さらには個人ごとのNEGR1量で変わりうる。培養初代神経細胞でのノックダウンは無傷の脳とも距離があり、頼るならレスキュー実験とin vivoでの裏付けが先になる。