ピラノピラゾール骨格が選択的CA IX阻害薬として有望、併用抗がん効果も示唆
- 近縁なカルボニックアンヒドラーゼ間のアイソフォーム選択性という課題に対し、ピラノ[2,3-c]ピラゾール誘導体が設計・合成された。
- 複数の類縁体が腫瘍関連のhCA IXに対して強く選択的な活性を示し、化合物12が最も有望で、計算化学により結合様式が考察された。
- 化合物12は膵がん細胞でGPX4阻害薬RSL3と相乗効果を示し、細胞遊走やオートファジー、代謝、EMT関連マーカーにも影響した。
💡 ポイント
ピラノピラゾールは修飾しやすい新規ケモタイプで、スルホンアミド系の亜鉛結合基に頼らない点が魅力だ。SLC-0111型のウレイドスルホンアミドがCA I/IIのオフターゲットに苦戦し続けているだけに、試す価値がある。次に見たいのはCA XIIに対する選択性と低酸素細胞での数値だ。RSL3との相乗効果は、細胞内でCA IXへの結合が示されるまでは表現型レベルの話に過ぎない。