アリピプラゾールが大腸がん細胞の代謝柔軟性をMCT4経由で損なう
- 抗精神病薬アリピプラゾールは大腸がん細胞のミトコンドリア機能とOXPHOS由来ATPを低下させ、一時的に起きる代償性の解糖亢進は持続しなかった。
- GNAQとRXRαの相互作用を壊して核内RXRαを増やすことでMCT4の発現を抑え、MCT4を過剰発現させると増殖抑制が弱まった。
- ミトコンドリア機能障害と解糖による代償の遮断が重なり、ATP枯渇とアポトーシスに至った。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
リポジショニングの論文は曝露量で決まるが、これはその典型的な落とし穴だ。抗精神病薬の血中濃度は細胞実験で通常必要な濃度よりずっと低く、アリピプラゾールはタンパク結合率も高い。in vitroの有効濃度を到達可能な遊離濃度と突き合わせるまでは、ツール的な高用量でしか成り立たない機序だ。ただしMCT4のレスキュー実験は本物の機能検証で、一番の見どころだ。
Aripiprazole collapses metabolic plasticity through the GNAQ/RXRα/MCT4 axis in colorectal cancer ↗