verubulinをADCペイロードに転用:微小管阻害と腫瘍血管破壊の二重作用
- 微小管を阻害し腫瘍血管も破壊するverubulinを、細胞傷害性機序の幅が限られている抗体薬物複合体(ADC)の新たなペイロードとして検討した。
- アミド結合やカルバメート結合でつないだ複合体は不安定で活性も弱かったが、第四級アンモニウム化による連結で安定な複合体が得られ、標的依存的に非常に強い殺傷活性を示し、バイスタンダー効果は小さかった。
- マウスではこれらのADCが腫瘍を縮小させ、忍容性も良好で、ベバシズマブより長く増殖を抑えたが、T-DM1やT-DXdには及ばなかった。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
verubulinはコルヒチン部位に結合し、塩基性のキナゾリン骨格を持つ。そのため第四級アンモニウム化という発想は筋が通る。三級アミンが自然な連結点であり、四級化すればアミドやカルバメート連結で損なわれた活性を避けられる。課題は放出である。荷電体として遊離するなら、バイスタンダー効果が小さいのは当然で、不均一な腫瘍では使いにくい。それでも、オーリスタチンでもメイタンシノイドでもない微小管ペイロードは、選択肢を広げる意味がある。