抗体薬物複合体(ADC)
18件
RocheとHansoh、規模を大きく拡大した2件目のADC提携
- Rocheと中国のHansohは、初期段階のADCポートフォリオに関する提携を結んだ。2025年のCDH17 ADCライセンスに続く2件目のADC契約である。
- 報道によると、契約一時金は約4億ドルで、1年後にさらに1.1億ドル、潜在的な総額は150億ドル超、加えてロイヤルティも受け取る。
- 初期開発はグローバル第1a相までHansohが主導し、その後は大中華圏外の開発をRocheが引き継ぐ。
注目すべきは取引構造だ。ライセンサーが第1a相まで開発を担うプラットフォーム型の契約は、単一資産ではなく中国の初期ADC成果へのオプションをRocheが買っているように見える。150億ドル超という見出しの大半は後段のマイルストーンで、実質的なシグナルは5億ドル近い短期の現金コミットメントだ。中国発ADCの獲得競争でMerck、Pfizer、AstraZenecaに対抗する姿勢も保っている。
Licensing galore: Roche ties up with Hansoh on ADCs as Rani rounds out week with Chugai pact ↗
GenmabのRina-S、白金製剤抵抗性卵巣がんの第2相で持続的な奏効
- GenmabはADCのrinatabart sesutecan（Rina-S）の第2相RAINFOL-01試験で、前治療を多く受けた109例における確定奏効率45.9%を報告しました。
- 無増悪生存期間の中央値は9.5カ月で、TD CowenのアナリストはAbbVieのエラヘアで引用される5.6カ月を明確に上回ると評価しました。
- エラヘア既治療例や、FRα発現が低い・ない患者でも活性が報告されています。
試験間比較は後発の試験に有利に働くので、「明確に優れる」という表現は割り引いて見るべきです。それでも、FRα低発現例やエラヘア既治療例での活性のほうが重要な主張で、エラヘアの高発現限定の適応より対象患者を広げられます。ProfoundBio買収の妥当性を裏づける材料でもあります。
Genmab's latest phase 2 data spur claim ADC is 'clearly superior' to AbbVie's Elahere ↗
Summit、AZ、第一三共がイボネスシマブとDatroway併用を評価、まず1L TNBCで第III相
- Summit、アストラゼネカ、第一三共は、PD-1×VEGF二重特異性抗体イボネスシマブとTROP2標的ADCのDatroway(ダトポタマブ デルクステカン)を併用する臨床試験協業を発表しました。
- 最初は一次治療のトリプルネガティブ乳がんを対象とする第III相試験で、その後、肺がんなど他の領域への拡大を予定しています。
- 試験費用は各社で分担し、各社は自社薬剤の開発・商業化権を保持します。
3社、2つの資産、そして誰も権利を手放さない。これはライセンス契約ではなく、費用分担の枠組みです。Summitにとっては、イボネスシマブを検証済みのTROP2 ADCと組み合わせることで、アストラゼネカと第一三共のTNBCにおける信頼性と治験遂行力を活用できます。大手側から見れば、PD-1×VEGFというクラスへの低コストなヘッジです。どこまでリスクが下がるかは、対照群と評価項目を確認してから判断したいところです。
Summit partners with AstraZeneca and Daiichi; Eccogene earns $50M milestone ↗
AstraZeneca、Summitに20億ドル出資しイボネシマブとADCの併用を推進
- AstraZenecaは20億ドル相当の転換優先株を取得し、Summitの普通株の約12%(希薄化後では約10.6%)の権利を得る。
- 最初の併用は、SummitのPD-1xVEGF二重特異性抗体イボネシマブとAstraZenecaのCLDN18.2標的ADCを消化器がんで組み合わせるもの。さらにAstraZenecaの他のADCを加えた広範なプログラムについて、覚書を締結した。
これはパイプラインではなく席を買う動きだ。買収やライセンスではなく、出資と併用の権利により、未保有のPD-1xVEGFクラスの近くに身を置ける。ADCとPD-1xVEGFの併用が次のがん治療の基盤になるという賭けで、自社ADCをその相手に据える狙いがある。広範な覚書は拘束力がなく、最終契約の条件が注目点だ。
AstraZeneca scales Summit's PD-1xVEGF strategy with $2B investment to fuel ADC combinations ↗
α-アマニチンのDHIle残基を改変、ピコモル域のトラスツズマブ–アマトキシンADCを実現
- α-アマニチンのRNAポリメラーゼII阻害に重要とされてきた4,5-ジヒドロキシイソロイシン(DHIle)残基について、δ位の化学空間を探索した。
- δ位を修飾した2種の類縁体はリンカーを直接結合できる構造で、二環性ペプチドの他の位置を介さずにコンジュゲートできる。
- 両者からトラスツズマブとのコンジュゲートを作製し、標的発現細胞に対して極めて強い細胞毒性を示したことから、新規ADCペイロードとして有望と報告している。
ペイロードのSARとして、こういう仕事がもっと欲しい。DHIleは触れてはいけない部位とされてきたのに、δ位が置換を許容しそのままコンジュゲーションの取っ手にもなるなら、リジンやAsn経由の従来手法より綺麗な結合戦略が組める。次に見たいのは血漿中安定性とバイスタンダー効果。転写停止型ペイロードは治療域で勝負が決まるからだ。
メルクと第一三共、肺がん向けイフィナタマブ デルクステカンのFDA申請を撤回
- メルク・アンド・カンパニーと第一三共は、B7-H3を標的とする抗体薬物複合体(ADC)イフィナタマブ デルクステカンについて、既治療の進展型小細胞肺がん(ES-SCLC)を適応としたFDAへの生物学的製剤承認申請(BLA)を自主的に撤回した。
- FDAはフェーズ2試験IDeate-Lung01のデータが迅速承認の基準を満たしていないとの見解を示しており、これは両社の提携における本剤の2度目の後退で、以前には肺関連の重篤な有害事象による一部臨床試験の一時停止があった。
- 両社はフェーズ3の検証試験IDeate-Lung02の患者登録を継続するほか、前立腺がんや食道がんを対象とした他のフェーズ3試験でも本剤の評価を続けている。
同じ分子で二度目のつまずきは確かにシグナルだが、問題はイフィナタマブ デルクステカンの承認タイムラインであって、メルク・第一三共提携全体の健全性ではない——この提携は一つのBLAよりも大きい。係争覚悟で承認を押し通すより撤回を選んだのは規律ある判断で、IDeate-Lung02の確証的データパッケージを守る。ただし遅れが長引くほど、競合のB7-H3標的ADCが追いつく余地は広がる。
Merck, Daiichi scrap FDA application for B7-H3 ADC in lung cancer ↗
GSK、Hansoh導入ADCのフェーズ3成功を受け「東西バランス」戦略を加速
- 2023年、GSKは中国Hansoh Pharmaが持つB7-H3およびB7-H4標的の抗体薬物複合体(ADC)2剤について、中国以外での権利を取得する契約を結び、契約一時金として約2億7000万ドルを支払った。
- B7-H3標的ADCはその後、再発小細胞肺癌を対象としたフェーズ3試験で全生存期間中央値18.5ヶ月という成果を示し、骨肉腫を対象とした試験でも無増悪生存期間の改善が確認された。
- GSKはB7-H4標的ADCについて、新たに5件のフェーズ3試験を追加する計画で、自社創薬と中国導入資産を組み合わせたオンコロジー・パイプライン戦略を強化する。
2億7000万ドルの契約一時金は、今振り返れば破格の安さに見える——SCLCでの生存期間延長という第3相成功に加え骨肉腫でのPFS改善まで出たとなれば、今なら遥かに高値がつくはずで、だからこそアストラゼネカやメルク、ファイザーも相次いで中国発ADCの導入に走った。B7-H4を対象にさらに5本の第3相試験を回すのは単なるオプション確保ではなく、GSKが中国発パイプラインに本気で資本を投じている証拠だ。
GSK aiming to 'balance West and East' after Hansoh deal success showed China's potential ↗
GSKがHUTCHMEDの新規KRAS-EGFR抗体標的治療複合体「ATTC」HMPL-A830を導入、契約総額は最大約13億ドル
- HUTCHMEDとGSK子会社は、ファースト・イン・クラスのKRAS-EGFR抗体標的治療複合体(ATTC)であるHMPL-A830について、独占的な開発・ライセンス契約を締結した。
- HMPL-A830は、高い選択性と効力を持つ低分子KRAS阻害剤ペイロードを抗EGFR抗体に結合させたもので、EGFR発現腫瘍細胞に選択的に薬剤を送達しつつEGFRシグナルも阻害する。
- GSKは中国本土・香港・マカオ・台湾を除く全世界での開発・商業化権を取得し、当該地域の権利はHUTCHMEDが保持する。
- 契約条件は、契約一時金1億1000万ドル、開発・規制・商業化マイルストーン最大12億9500万ドル、および売上高に応じた段階的ロイヤリティ。
- HUTCHMEDが世界的な第1相開発プログラムを実施予定(2026年後半開始見込み)で、以降の臨床開発と商業化はGSKが担う。
- 初期の臨床開発対象は大腸がん、膵臓がん、肺がん。
自社創薬ではなく中国発資産のライセンスインでパイプラインを埋める——GSKもHUTCHMEDの資産を狙うADC/コンジュゲート案件ラッシュに加わった格好だ。契約条件が物語る通り、契約時一時金1.1億ドルは総額最大12.95億ドルの約8.5%に過ぎず、確信はあるものの慎重に保険をかけた、前臨床/フェーズ1資産としては典型的な条件設定。GSKが今払っているのはあくまで「オプション権」で、本命の支払いは臨床データ次第だ。EGFR抗体に低分子KRAS阻害ペイロードを載せたATTCという設計は、飽和気味のKRAS阻害剤競争の中で明確な差別化軸であり、従来型の細胞毒性ADCの毒性プロファイルを回避しつつ腫瘍選択的送達を実現する。そしてHUTCHMEDが大中華圏の権利を留保した点は、「域外はライセンスアウト、自国は自社で商業化」という同社お馴染みの戦略を改めて示している。
GSK to license Hutchmed's KRAS-EGFR cancer drug for $110M upfront ↗
鉄(II)活性化型コンジュゲートによるHDAC阻害剤パノビノスタットの腫瘍選択的放出
- ヒドロキサム酸系HDAC阻害剤は、メタロ酵素に対する選択性が低く、イソシアネート代謝物に起因する遺伝毒性のリスクも抱えている。
- 本研究では、既報の鉄(II)活性化型コンジュゲートプラットフォームを汎HDAC阻害剤パノビノスタットに適用し、腫瘍選択的なペイロード放出を目指した。
- 多発性骨髄腫の細胞株モデルにおいて、コンジュゲート形態でHDAC活性のケージ化に成功し、バイオイソスター対照化合物では遊離ヒドロキサム酸体に比べ遺伝毒性が軽減された。
- その後の解析で、カルボキシルエステラーゼCES1がパノビノスタット・コンジュゲートの予期せぬタンパク質分解的不安定性(in vitroおよびin vivo)の原因であることが同定された。
- この知見は、ヒドロキサム酸に伴う毒性・変異原性を腫瘍選択的活性化によって軽減するという最終目標に向けた、今後の課題として位置づけられている。
パノビノスタットのヒドロキサム酸をFe(II)トリガーの陰に隠すのは、このケモタイプを悩ませてきたイソシアネート由来の遺伝毒性リスクに対する筋の通った対処法だ。バイオアイソスター対照体がフリー体より遺伝毒性を実際に下げているというデータは、HDAC阻害剤を「より安全」と謳う前に欲しかったものだ。 だが私が食いついたのはCES1の話——コンジュゲートがin vitroでもin vivoでもエステラーゼに分解されるというのは、きれいなMM細胞アッセイだけでは絶対に見えてこない破綻モードだ。これは脚注ではなく、次のイテレーションの設計課題そのもの——CES1認識モチーフを回避する分子設計にするか、直交的なマスキングを追加するかだ。 IND対応パッケージで発覚するより、今この段階で報告されている方がずっとありがたい。この一つのヒドロキサム酸に限らず、Fe(II)活性化ペイロードを作る誰にとっても有用な教訓的データだと思う。
BMS、Orum提携のAML薬ORM-6151の開発を第1相データレビュー後に中止
- ブリストル・マイヤーズ スクイブ(BMS)は、Orum Therapeuticsからライセンス導入した開発中の分解剤型抗体コンジュゲート(DAC)ORM-6151について、第1相臨床データを精査した結果、開発を中止した。
- ORM-6151は抗CD33抗体とGSPT1分子糊分解剤ペイロードを組み合わせた薬剤で、Orumの「TPD²(標的タンパク質分解+標的送達)」プラットフォームに基づく。DACは、細胞毒性物質を送達する従来の抗体薬物コンジュゲート(ADC)とは異なり、タンパク質分解剤をペイロードとする新しいコンジュゲートクラスである。
- 同薬は急性骨髄性白血病(AML)および高リスク骨髄異形成症候群(MDS)を対象とした第1相試験の段階にあった。
- BMSは2023年、契約一時金1億ドルでOrumからORM-6151のライセンスを取得した。
- BMSは2026年9月16日にOrumへ開発中止を通知した。これにより残りのマイルストーン支払い(最大8000万ドル)の義務は消滅し、Orumはすでに受領済みの1億ドルの一時金を保持する。
ここでの読み方は「DACというモダリティ自体が終わった」ではない——GSPT1分解剤ペイロードは抗体送達機構とは無関係に既知の血液毒性リスクを抱えており、今回はOrumのTPD²プラットフォームへの否定というよりも、ターゲットとペイロードの組み合わせの失敗に見える。 とはいえORM-6151は、大手製薬企業の手中にある中で最も進捗し、注目度の高いDACだった。その離脱は、いずれかの資産がピボタル試験に到達する前に、コンジュゲート型分解剤というクラス全体への監視を一層強めるだろう。 より鋭い教訓は契約構造にある。Orumは1億ドルの一時金を丸ごと確保し何も返す必要がない一方で、BMSは第1相の費用を負担した上で最大8000万ドルのマイルストーンを手放す——バイオテクが「成果」ではなく「オプション性」に対価を得る、おなじみの構図だ。Orumにとっては、今後のライセンス先にプラットフォームの持続性を証明しなければならないまさにその時期に、看板の提携プログラムを失ったことが本当の懸念材料だ。
Bristol Myers scraps Orum-partnered cancer drug after reviewing Phase 1 data ↗
英NHS、米英薬価合意を受けアストラゼネカの乳がん薬「エンハーツ」を助成へ
- 英国の医療技術評価機関NICEは、化学療法後のHER2低発現の転移性または切除不能な乳がんに対し、エンハーツ(トラスツズマブ デルクステカン)をNHSイングランドで助成することを決定。費用対効果を理由に却下した2024年7月の決定を覆した。
- この方針転換は英米間の医薬品価格協定を受けたもので、NICEが費用対効果の閾値を引き上げ評価手法を見直した結果、より高額な革新的医薬品も新たに払い戻し対象となった。
- エンハーツはアストラゼネカと第一三共が共同開発した抗体薬物複合体(ADC)で、この患者群において化学療法単独と比較し生存期間を有意に延長すると報告されているが、効果の大きさは試験によって異なる。
- イングランドで約1,000人の患者が新たに治療を受けられる見込みで、決定から数日以内に治療が開始される。
NICEが、二国間の貿易交渉の成果として支払い許容水準(閾値)を恒久的に引き上げた——これが今回の本当の意味だ。対象患者数「約1,000人」という見出しの数字よりも重要なのはこちらで、一度限りの例外ではなく今後の交渉のひな型になりうる。財政規律とアクセス圧力の板挟みにある他国政府や、NICEと向き合う他の製薬企業が、この前例を持ち出してくるだろう。 アストラゼネカと第一三共にとっては、エンハーツの米国外展開(カナダ、オーストラリア、欧州の一部などコスト制約の厳しい市場)における償還交渉の後ろ盾が強化されたことを意味する。 より広く見れば、NICEが高額ADCや次世代腫瘍薬に支払う上限を押し上げたとも言え、英国上市を控える腫瘍領域ADCパイプライン全体にとって追い風となる可能性がある。 今後、両社が他の適応症や次世代ADCの価格設定をこの新たな閾値に照らして進めるかが注目点だ。
England to cover AstraZeneca breast cancer drug, a result of U.K.-U.S. drug pricing deal ↗
抗体誘導型PROTACコンジュゲート、細胞外小胞の分泌抑制で腫瘍-間質クロストークを遮断
- 研究チームは、承認済みの抗EGFR抗体セツキシマブと改変PROTACペイロードを組み合わせた分解誘導抗体複合体「Ctx-ETAC」を開発した。両者はバイオオルソゴナル反応により、一定の制御された抗体あたりの結合比で連結されている。
- このPROTACペイロードは、インドメタシン由来のCOX-2リガンドとVHLリクルーティングペプチドを、カテプシンBで切断可能なリンカーで連結した構造を持ち、EGFR陽性の腫瘍細胞および活性化した線維芽細胞の内部で選択的に分解剤を放出する。
- 両細胞種でCOX-2を分解することにより、細胞外小胞の分泌を大幅に抑制し、腫瘍と間質をつなぐ重要なシグナル伝達経路を遮断するとともに、線維芽細胞を静止期の、腫瘍を支持しにくい状態へと誘導する。
- 肺がんの異種移植モデルでは、Ctx-ETACはセツキシマブ単剤よりも優れた腫瘍抑制効果を示し、全身毒性の増加も見られなかったことから、微小環境を標的とした分解戦略の治療的可能性が裏付けられた。
「ついに『かっこいい弾頭を積んだだけのADC』じゃないDACが来たか」——細胞毒の代わりにVHL-PROTACを積んでいるので、効果は取り込まれた抗体一本一本を力任せに毒で仕留めることに依存しない。触媒的でイベント駆動型の標的破壊が可能になる。 ターゲット選びが巧い。COX-2はがん化ドライバーではなく、間質側の「配管」だ。EGFR耐性変異を直接追いかける代わりに小胞(EV)分泌を断って腫瘍-線維芽細胞のクロストークを断つというのは、従来の「ドライバーを分解する」というSARロジックとは根本的に違う発想。 化学的には全く奇をてらっていない——インドメタシン由来COX-2リガンド、VHLペプチド、カテプシンB切断リンカー、DAR規定の生体直交結合。これがまさに狙いで、地味なまでにトラクタブルであることこそ、実際に橋渡しできるコンジュゲーション基盤の条件。 本当の勝負は、線維芽細胞リッチな耐性腫瘍でもCOX-2/EVサイレンシングが効くかどうかで、きれいなゼノグラフトだけでは分からない。とはいえ、微小環境を狙った分解戦略が「概念」から先へ成熟しつつある証拠としては説得力がある。
英NHS、米英薬価協定を受けアストラゼネカの乳がん薬エンハーツを保険適用へ
- エンハーツ(トラスツズマブ デルクステカン)は、アストラゼネカと第一三共が開発したHER2標的抗体薬物複合体(ADC)で、英国のNHSがHER2低発現の転移性乳がんに対して保険適用することになった。
- この決定は、2024年7月にNICEが同適応での使用を却下した判断を覆すもので、長年続いた薬剤アクセスをめぐる対立に終止符を打った。
- 今回の適用は、2025年12月に発表された米英間の薬価協定を受けたNICEとの新たな合意によるもので、この協定によりNICEのコスト効果性(QALYあたり)のしきい値が約2万~3万ポンドから2万5000~3万5000ポンドに引き上げられた。
- 2026年8月27日に公表された新たな生活の質(QOL)評価手法も、この再評価を後押しした。
- 英国では、HER2低発現の転移性乳がんを患う女性の約1,000人が年間新たに対象となる見込みで、研究では平均約6か月の延命効果が示されている。
薬剤自体のデータは2024年のNICE却下時から何も変わっていない——今回はあくまで支払い側の経済性判断の勝利であり、臨床的な勝利ではない点を見誤ってはならない。実際に動いたのはNICEのQALYあたりコスト効度閾値で、約2万〜3万ポンドから2万5000〜3万5000ポンドへ引き上げられたのは、米英間の医薬品価格協定という政治的取引の結果だ。ここに本質がある——この協定から生まれた初の具体的な商業的成果であり、NICEに却下された資産を持つ他社にとって再審査を求める際の明確な前例となる。商業的には、イングランドで年間約1000人という規模はAZ/第一三共のEnhertuグローバル事業にとって誤差レベルに過ぎず、価値は収益ではなく前例そのものにある。今後は競合するADCやHER2-low資産にも、コスト効度のハードルが実質的に下がった恩恵が及ぶ点を注視すべきだ。
England to cover AstraZeneca breast cancer drug, a result of U.K.-U.S. drug pricing deal ↗
二官能性ピリジンリンカーによる逐次的・安定なバイオコンジュゲーション技術
- チアントレニウム脱離基とフッ素官能基を単一のピリジン骨格に組み込むことで、アルキルアミン、続いてシステインチオールという2段階の化学選択的カップリングが可能になった。
- 生成するアリール-システイン結合は非キラルで安定であり、可逆的な結合や立体化学的な不均一性といった既存のバイオコンジュゲーション手法の課題を解決する。
- 両方のカップリング段階で高い官能基許容性と化学選択性を示し、複雑なペプチドやタンパク質にも適用可能である。
- このプラットフォームは、後期段階でのペプチド多様化やステープリング、部位選択的なタンパク質修飾に応用された。
- さらに、HER2標的抗体薬物複合体(ADC)MRG002のアナログを薬物抗体比を調整可能な形で構築し、従来のリンカー化学と比べて血清中でのペイロード保持性が向上することが示された。
マレイミド-システイン結合の弱点は今さら言うまでもない——レトロマイケル反応でペイロードが血中に漏れ出し、DARもスペック通りには安定しない。今回のピリジン/チアントレニウム二官能性骨格はそこを正面から突いている。生成するアリールチオエーテルは非キラルかつ加水分解に強く、ジアステレオマー混合物にも血清チオールとのリンカー交換にも悩まされない。 アミンカップリングを先に、システインを後に、同一のハンドルから逐次的に化学選択的に行える点は、単なるNHSエステル化学の焼き直しではなく、直交的なペイロード/タグ導入にとって実用的な前進だ。 注目すべきは、ペプチドステープリングのデモで終わらせず、MRG002のHER2 ADCアナログをDAR調整可能な形で構築し、従来のリンカー化学より血清中ペイロード保持性が向上したことを示した点——これはアカデミックな興味の域を脱し、実際に試してみたくなる根拠になる。チアントレニウム試薬のスケールアップとコストが、GMPラインでマレイミドを置き換えられるかどうかを左右するだろう。
新規ホモカンプトテシン、ADC用ペイロードの合成を簡略化
- DXdなどカンプトテシン系ペイロードは、現在エンハーツ系薬剤をはじめとする抗体薬物複合体(ADC)設計の主流となっている。
- 研究チームは、DXd型ペイロードに必要な複雑で多段階のF環合成を回避する、簡略化された七員環(ヒドロキシブチル)構造を持つ新規ホモカンプトテシン誘導体「H2」を開発した。
- H2は強力な内在性細胞毒性を保持しつつ、従来のホモカンプトテシン設計よりも加水分解に対する耐性が大幅に向上していた。
- H2を搭載したトラスツズマブベースのADC候補は、in vitroで強力なバイスタンダー殺傷効果と抗増殖活性を示し、T-DXdと同程度の結果を示した。
- HER2陽性の異種移植腫瘍モデルでは、H2ベースのコンジュゲートはベンチマークであるT-DXdと同等の抗腫瘍効果を示した。
- 本結果は、この簡略化されたホモカンプトテシン骨格が、より合成しやすい次世代ADCペイロードの有望なクラスであることを示している。
• 機構的には目新しさはない――H2も結局はDXd系統に連なるトポイソメラーゼI阻害剤であり、これは薬理学論文というより製法論文だと捉えている。それはそれでよい。 • 本当に価値があるのは、多段階のF環合成を捨てた点だ。DXdと同等の効力を保ちながらよりクリーンにスケールできるペイロードは、コスト・オブ・グッズやロット間の一貫性で勝る。創薬段階を過ぎればこれはIC50と同じくらい重要になる。 • 加水分解安定性の向上こそ、私が追いかけたい数字だ。循環血中でのペイロード/リンカーの不安定性は、内因性の効力そのものよりも治療係数を損なうことが多い。 • 1つの異種移植モデルで「T-DXdと同等」というのは、有効性が同じ土俵にあることを示すだけで、PK・忍容性・治療係数が同等であることの証明にはならない。DXdの代替候補と呼ぶ前に、リンカー適合性(切断型・非切断型双方)、DAR最適化、そしてin vivoでの本格的な毒性データを見たい。 • とはいえ、DXd/MMAE依存から脱却しようとするペイロード多様化の流れとしては歓迎できる――臨床入り前であっても、控えのケミストリーとして記録しておく価値はある。
Homocamptothecin Payloads with Enhanced Potency for Antibody-Drug Conjugates ↗
TwoStep Therapeutics、抗体ADCに代わるペプチド薬物複合体で6250万ドル調達とFDA治験薬承認を獲得
- TwoStep Therapeuticsは2026年9月10日、超過応募となったシリーズAで6250万ドルを調達したと発表した。同時に主力候補TS-104の治験薬(IND)申請がFDAの承認を受けたことも明らかにした。同社は2024年設立のスタンフォード大学発スピンオフである。
- 今回のラウンドはInsight PartnersとMedical Excellence Capitalが主導し、製薬系コーポレートベンチャーキャピタルのM Ventures(独メルクKGaAの投資部門)とPfizer Venturesが共同主導した。既存投資家のNFX、2048 Ventures、スタンフォード大学も参加し、累計調達額は7120万ドルとなった。
- TS-104は、固形がんに関連する5種類のインテグリンに結合するよう設計された多特異性ペプチド(polyspecific integrin-binding peptide)に、複数の承認済み抗体薬物複合体(ADC)でも使われる細胞毒性ペイロードMMAEを結合させた、ファーストインクラスの多特異性ペプチド薬物複合体(PDC)である。
- 同社はこのペプチドベースのプラットフォームを、固形がんの標的に到達する手段として抗体ベースのADCに代わる選択肢と位置付けている。
- 今回のIND承認により、ヒトを対象とした初のフェーズ1試験への道が開かれ、患者登録は年内に開始される見込みである。
PDCは、ADCと同じMMAEペイロードを、より小さく組織浸透性の高い運搬体に載せることで、低コストかつ固形がんへの到達性で優位に立とうとしている。これは現在腫瘍領域のディール市場を席巻するADCフランチャイズへの正面からの挑戦だ。 注目すべきは調達額よりも投資家の顔ぶれだ。M VenturesとPfizer Venturesが単なる出資でなく共同主導した点は、ADC資産を抱える大手製薬2社が自社フランチャイズへの保険として、あるいは将来の提携・買収候補として、この未実証モダリティを早期に見極めようとしているサインと読める。設立から2年でのオーバーサブスクライブ達成とIND承認という速さは、このコンジュゲートクラスへの強い確信を示すが、提携論が現実味を帯びるかはフェーズ1の忍容性データ次第だろう。
Exclusive: Cancer biotech TwoStep gets $62.5M to take twist on ADCs into clinic ↗
新たなコンジュゲート化学、エンドサイトーシスを介さず標的結合時に薬物を放出
- 研究チームは、受容体を介したエンドサイトーシスに頼らず、薬物コンジュゲートが標的に結合した時点で直接ペイロードを放出する「結合誘導放出(BTR)」戦略を報告した。
- この手法では、SuFExクリックケミストリーに着想を得た新しいバイオコンジュゲーション反応「リン(V)-フェノール交換(PhoPEx)」を用いる。これはコンジュゲートが標的に結合すると、結合ポケット内の化学反応そのものが薬物を切り離す仕組みだ。
- 効率的なエンドサイトーシスが可能な創薬標的はごく一部に限られるため、この結合誘導型の放出機構は、内在化しにくい標的にもコンジュゲート型治療薬を応用できる可能性がある。
- 著者らは、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)を標的としたコンジュゲートを用いた概念実証研究を報告しており、in vitro実験から患者由来組織検体に至るまで評価を行った。
巧妙なのはトポロジー的な設計だ。P(V)中心に十分近い位置に求核性残基(Ser/Tyr/Lysなど)がポケット内に存在して初めて成立する仕組みなので、標的ごとにポケット形状が協力的かどうかに依存する——万能な解決策ではなく、標的ごとの個別設計課題に近い。SuFExはバイオオルソゴナルなクリック化学のプラットフォームとして成立するほどの頑健性を証明したが、PhoPExの放出速度論や選択性がFAP以外でも通用するかは本当の未解決点だ。患者組織での概念実証は有望だが、まだ1標的の話にすぎない。気に入っているのは、放出をエンドサイトーシスとリソソーム処理から完全に切り離せる点で、これはGPCRや一部イオンチャネル、FAPのような間質マーカーなど、内在化しない・輸送が遅い表面受容体に対する既存ADC型アプローチの実際のボトルネックだ。このケミストリーが一般化できれば、単なるリンカーの改良ではなく、コンジュゲートで狙える標的空間の本質的な拡張になる。
A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery ↗
ジェネンテック、DualityBioの次世代ADCペイロード基盤を導入 ― TOPO1耐性腫瘍に対応
- ジェネンテックが、DualityBioの抗体薬物複合体(ADC)向け次世代ペイロード基盤「DUPAC」をライセンス導入した。契約一時金4500万ドルに加え、開発・規制・販売マイルストーンで総額10億ドル超、さらに段階的ロイヤリティも設定される。
- 上海拠点のDualityBioがジェネンテック指定の腫瘍標的についてADC創出と第Ia相までの初期臨床を担当し、以降はジェネンテックが独占的に後期開発・商業化を進める。
- 狙いはペイロード耐性への対応だ。トポイソメラーゼ1(TOP1)阻害剤系ペイロードは現行ADCの大半を占め、DualityBio自身のBioNTech向けHER2資産も含まれるが、ADCがより早期の治療ラインで使われるにつれ耐性腫瘍が増加している。
- DUPACはTOP1耐性腫瘍でも活性を保つ次世代ペイロードと位置づけられる。
- 今回の提携は2023年のBioNTechとの契約(15億ドル超)に続くもので、中国発バイオテックからADCペイロード技術を調達する大手製薬の流れを裏付ける。
前払い4500万ドルに対しマイルストーンが10億ドル超という後払い型の設計は、ジェネンテックにとって実質的に安価なコールオプションだ。創薬から第1a相までのリスクはDualityBio側が負い、支払いが本格化するのは耐性腫瘍への効果というライセンスの核心的なハードルをクリアしてから。金額は2023年のBioNTech契約(15億ドル超)より小さく、対象範囲が狭いか条件がやや保守的である可能性を示唆する。戦略的には、ロシュ/ジェネンテックが目前の課題を先回りしてヘッジする動きだ―TOP1ペイロードは現行ADC世代のほぼ全てを支えており(エンハーツ含む)、耐性はクラス全体の課題になりつつある。ジェネンテックは自社での創薬を選ばず、ファイザー/シージェンやアッヴィ/イミュノジェンに続き中国発ADC技術を調達する側に回った。DualityBioにとっては3年で2件目の大型提携という実績こそが、プラットフォームの正当性を裏付ける最大の意義だ。DUPACが実際に耐性腫瘍に効くかは、まだ未解決の臨床課題である。
Roche bets $1B+ on DualityBio's ADC tech to tackle TOPO1 resistance ↗