トラスツズマブ結合の分子糊、HER2陽性乳がん細胞でサイクリンKを選択的に分解
- サイクリンK分解型の分子糊SAS1001は、溶媒に露出したピペラジンをリンカーの結合点とし、分子糊の骨格に適当な結合位置がないという難点に対処した。
- ユビキチン・プロテアソーム系を介してサイクリンKを分解し、複数の乳がん細胞株の増殖を抑えた。
- トラスツズマブと結合した複合体はHER2陽性細胞に優先的に取り込まれ、HER2陰性細胞や非標的の対照複合体を上回った。プロテオミクスでもサイクリンKの減少を確認した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
溶媒に露出したピペラジンを出口ベクターにしたのは妥当だが、分子糊は繊細で、DDB1側の界面付近を少し変えただけで三者複合体が崩れうる。リンカー付きペイロード自体の分解活性を、切断型と非切断型で比べて示してほしい。CDK12阻害剤の対照で、分解と単なるCDK12阻害の切り分けも要る。遊離した分子糊は細胞内で十分な曝露に届くのか。
📄 原論文 · bioRxiv ↗ A molecular glue degrader-antibody conjugate for HER2-targeted cyclin K degradation