曲妥珠单抗偶联分子胶在HER2阳性乳腺癌细胞中选择性降解环蛋白K
- 研究者设计了环蛋白K分子胶降解剂SAS1001,用暴露于溶剂的哌嗪作连接子位点,解决了分子胶骨架缺少明确连接位置的难题。
- 它通过泛素-蛋白酶体系统降解环蛋白K,并抑制多种乳腺癌细胞增殖。
- 与曲妥珠单抗偶联后,偶联物优先被HER2阳性细胞内化,效果优于HER2阴性细胞和非靶向对照偶联物;蛋白质组学证实环蛋白K减少。
💡 要点 基于摘要的观点
把暴露于溶剂的哌嗪作为出口向量是合理的,但分子胶很娇气,DDB1一侧界面附近稍作改动就可能让三元复合物无法形成。带连接子的载荷本身是否仍能降解,需要用可切割与不可切割连接子对比来证明;还要加CDK12激酶抑制剂对照,区分降解与单纯的CDK12抑制。释放出的分子胶在细胞内的暴露量够吗?
📄 原论文 · bioRxiv ↗ A molecular glue degrader-antibody conjugate for HER2-targeted cyclin K degradation