自動固相合成の粗ライブラリを直接評価、CCR2ヒットを2サイクルで最適化
- 溶液相のダイレクト・トゥ・バイオロジーは使える反応が限られる。本研究は自動装置で樹脂担持の多段階合成を行い、切り出した粗生成物を精製せずにアッセイした。
- CCR2のアロステリックリガンドとして複数のケモタイプを検討し、粗サンプルの親和性順位は精製品とよく一致した。
- 研究例の少ないCCR2ヒットに適用すると、1,700通り超のビルディングブロックの組合せを探索し、DMTA 2サイクルで結合の改善した化合物を得た。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
粗品と精製品で順位が揃ったのは心強い。ただ、途中停止配列やTFA残渣、スカベンジャー由来の不純物は、脂溶性の高いGPCRアロステリック部位の結合アッセイでどう振る舞うのか。粘着性の夾雑物は見かけの親和性を生みうる。上位数個を再合成して精製品の親和性とリガンド効率を確かめ、溶液相のスケールアップでもSARが保たれるかを見るのが次の一手だろう。
📄 原論文 · chemRxiv ↗ AutoSPS-D2B: Automated Solid-Phase Synthesis Expands the Reaction Scope for Direct-to-Biology Libraries