金刚烷帽吲哚类异羟肟酸YP200:HDAC11选择性在肺癌PDX模型中得到验证
- 以先前先导化合物PB94为起点,对吲哚类异羟肟酸的核心、连接子与帽区进行多参数优化,靶向HDAC11。
- 最优化合物YP200采用仲胺连接子与金刚烷表面识别帽。
- 对HDAC11活性高,对其他HDAC亚型选择性好,并在患者来源的NSCLC异种移植模型中抑制肿瘤生长。
💡 要点
异羟肟酸很难在亚型间分得干净,这里由体积较大的金刚烷帽承担选择性,最值得追:说明HDAC11的狭窄通道对帽区大小比锌结合基团的微调更敏感。考虑到近期关于HDAC11工具化合物可靠性的争论,我还想看到动力学亚型筛选和细胞内靶点结合数据,再相信其药效结论。