已上市COMT抑制剂托卡朋和恩他卡朋可抑制人源神经元中突变型tau的聚集与播种
- 研究者检验了已获批的COMT抑制剂托卡朋和恩他卡朋对tau聚集的影响，重点关注致病的P301突变型。
- 在无细胞体系中，两种药物均呈剂量依赖性抑制聚集；与野生型相比，P301S tau更敏感，SPR结合更强，对接能量也更有利。
- 与任一药物共同形成的纤维在SH-SY5Y细胞中引起的寡聚化和磷酸化较少，其中托卡朋的保护作用更好。
- 在hiPSC来源神经元接受纤维播种后再给药，不溶性tau及其磷酸化减少，且未见明显细胞毒性。
💡 要点
无细胞和神经元的剂量反应究竟需要多高的浓度？若抑制tau要到几十微摩尔，耐受剂量下脑内游离药物浓度多半达不到，而托卡朋的肝毒性风险本就压缩了安全窗。hiPSC播种模型是不错的人源读出，但要确信药物真正作用于tau，我还想看到不依赖COMT的对照。