噻吩连接的核苷酸类似物选择性抑制疟原虫嘌呤补救酶
- 疟原虫HG(X)PRT的活性位点与人源酶十分相似，研究者便借助建模和构象分析，引入一个刚性噻吩核心来固定模拟磷酸的基团朝向。
- C5位磺酰基大幅提升了对恶性疟原虫酶的活性，先导化合物66相对人源酶表现出很高的选择性。
- 连接子长度会改变对不同虫种的偏好，化合物63对间日疟原虫最强；不过细胞活性依然偏弱，胞内递送或前药策略仍是主要障碍。
💡 要点 基于摘要的观点
酶水平达到纳摩尔而细胞里很弱，是磷酸模拟物常见的陷阱：换来亲和力的带电基团恰恰牺牲了透膜性。投入前药开发之前，先要分清细胞活性的落差源于摄取不足，还是源于补救途径通量高带来的底物竞争，同时也该与针对同一批酶的早期无环核苷膦酸类抑制剂对标。