临床阶段降解剂的人体 ADME:低生物利用度、粪便清除、单一主导代谢物
- 对雄激素受体降解剂 BMS-986365 在健康男性中开展放射标记物质平衡研究,口服给药联合静脉微示踪,从而区分吸收与肠道代谢。
- 口服生物利用度较低,肠壁代谢是原因之一;消除几乎全部经粪便,肾排泄很少。
- 由 N-去烷基化产生的单一代谢物构成了血浆中大部分药物相关物质,远高于原型药;两种非对映异构体分别标记并追踪。
💡 要点 基于摘要的观点
血浆中代谢物含量超过原型药,这是我首先要追问的:它是否仍有 AR 降解活性?毒理种属中是否也有同等暴露?肠壁代谢显著意味着食物和 CYP3A 调节剂可能改变暴露量,DDI 研究的分量比一般口服小分子更重。降解剂在人体中被研究到这种程度很少见,这是一个有价值的参照。
📄 原论文 · Drug Metabolism and Disposition ↗ Absorption, distribution, metabolism, and excretion of the BMS-986365 ligand-directed degrader diastereomers, R,R-[14C]BMS-986409 and R,S-[14C]BMS-986410, following oral administration in combination with an intravenous microtracer in healthy male participants