臨床段階の分解薬のヒトADME:低バイオアベイラビリティ、糞中排泄、優勢な代謝物
- アンドロゲン受容体分解薬BMS-986365について、健康男性で経口投与と静注マイクロトレーサーを組み合わせた放射標識マスバランス試験を実施し、吸収と腸管での代謝を切り分けた。
- 経口バイオアベイラビリティは低く、腸管壁での代謝が一因。排泄はほぼ糞中で、腎排泄はわずかだった。
- N-脱アルキル化に由来する単一の代謝物が血中の薬物関連物質の大半を占め、未変化体を大きく上回った。2種のジアステレオマーは別々に標識して追跡している。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
血漿中で代謝物が親化合物を上回る点がまず気になります。その代謝物にAR分解活性は残るのか、毒性試験の動物種でも曝露されていたのか。腸管壁の代謝が大きいので、食事やCYP3A調節薬で曝露が動きうる点も要注意で、DDI試験の重みが通常の経口低分子より増します。ヒトでここまで調べられた分解薬は少なく、貴重なベンチマークです。
📄 原論文 · Drug Metabolism and Disposition ↗ Absorption, distribution, metabolism, and excretion of the BMS-986365 ligand-directed degrader diastereomers, R,R-[14C]BMS-986409 and R,S-[14C]BMS-986410, following oral administration in combination with an intravenous microtracer in healthy male participants